ΘΡΟΜΒΟΕΜΒΟΛΙΚΑ ΕΠΕΙΣΟΔΙΑ – ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ

Περίληψη

Η συχνότητα της φλεβοθρόμβωσης στην κύηση είναι 1-2/1000 κυήσεις, με την πνευμονική εμβολή να αποτελεί την πρωταρχική αιτία μητρικής θνησιμότητας και η εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση μία σημαντική αιτία μητρικής νοσηρότητας στον ανεπτυγμένο κόσμο. Η διαγνωστική χρησιμότητα των κλινικών μοντέλων πρόβλεψης και των επιπέδων D-Dimers για την φλεβοθρόμβωση είναι μικρή στην κύηση και τη λοχεία, λόγω των φυσιολογικών αλλαγών που επέρχονται στην εγκυμοσύνη και της απουσίας σημαντικής συννοσηρότητας σε αυτή την κατηγορία ασθενών.

Η ιονίζουσα ακτινοβολία πάντα δημιουργεί προβληματισμό στο διαγνωστικό χειρισμό εγκύων με πιθανή πνευμονική εμβολή. Με τη διαρκή βελτίωση των τεχνικών και της μεθοδολογίας, μπορούμε να ελαττώσουμε την έκθεση της εγκύου στην ακτινοβολία. Το εάν το σπινθηρογράφημα αερισμού-αιμάτωσης πνευμόνων ή η αξονική αγγειογραφία πνευμόνων αποτελεί την πρώτη εξέταση εκλογής για τη διάγνωση της πνευμονικής εμβολής στην κύηση δεν έχει καθοριστεί μέχρι σήμερα.

Η αντιμετώπιση των εγκύων με φλεβοθρόμβωση ποικίλει μεταξύ των διαφόρων Κέντρων, καθώς δεν υπάρχει πλήρης ομοφωνία όσον αφορά τις κατευθυντήριες οδηγίες. Επιπλέον, οι οδηγίες που έχουν εκδοθεί έχουν βασιστεί – σε μεγάλο βαθμό – σε δεδομένα από τον γενικό πληθυσμό. Η ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους σε θεραπευτικές δόσεις αποτελεί τη θεραπεία εκλογής κατά την κύηση και η θεραπεία (ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους ή ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ) θα πρέπει να συνεχίζεται για το υπόλοιπο διάστημα της κύησης και τουλάχιστον για 6 εβδομάδες μετά τον τοκετό και μέχρις ότου να έχουν συμπληρωθεί τουλάχιστον 3 μήνες θεραπείας.

Ο θηλασμός επιτρέπεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Το εάν η δοσολογία της ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους  θα πρέπει να βασίζεται αποκλειστικά στο σωματικό βάρος της εγκύου, ή εάν θα πρέπει να συνεκτιμώνται, κατά περιόδους, τα επίπεδα anti-Xa είναι άγνωστο προς το παρόν. Η μέθοδος του τοκετού, καθώς και το είδος της αναισθησίας που θα επιλεγεί απαιτεί τη στενή συνεργασία, ήδη αρκετές ημέρες πριν τον τοκετό, του μαιευτήρα/γυναικολόγου, του αναισθησιολόγου και το εξειδικευμένου σε θέματα θρόμβωσης και αιμορραγίας στην κύηση αιματολόγου.

Λέξεις κλειδιά: φλεβοθρόμβωση, πνευμονική εμβολή, σπινθηρογράφημα, αξονική αγγειογραφία, ηπαρίνη, θεραπεία.

 

THROMBOEMBOLIC EPISODES IN PREGNANCY AND PUERPERIUM. DIAGNOSIS AND MANAGEMENT.

Abstract

Venous thromboembolism complicates 1-2/1000 pregnancies, with pulmonary embolism being a major cause of maternal mortality  and deep vein thrombosis an important cause of maternal morbidity in the developed world. The diagnostic utility of clinical decision rules and D-Dimers is influenced by physiological changes during pregnancy. Ionising radiation always raises a matter of concern during the radiological work-up in pregnant women with pulmonary embolism. By optimising our policies in diagnostic imaging, a decrease in radiation dose seems to be feasible. Whether the ventilation/perfusion scan or the computerized tomography pulmonary angiography is the first imaging technique of choice for the diagnosis of pulmonary embolism in pregnancy has not been determined yet. Management of pregnancy-related venous thromboembolism is not standardised between centers. The management of pregnancy-related venous thromboembolism  is based on extrapolation from the non-pregnant population, and clinical trial data for the optimal treatment are not available. Low molecular weight heparin in therapeutic doses is the treatment of choice during pregnancy, and anticoagulation (low molecular weight heparin or vitamin K antagonists) postpartum should be continued for the remainder of pregnancy until 6 weeks after delivery with a minimum total duration of 3 months. Use of low molecular weight heparin or vitamin K antagonists  does not preclude breastfeeding. Whether dosing should be based on weight or anti-Xa levels is unknown, and practices differ between centers. Management of delivery, including the type of anesthesia requires a multidisciplinary approach.

 

Keywords: venous thromboembolism, pulmonary embolism, ventilation/perfusion scan, pulmonary angiography, heparin, treatment.

 

Εισαγωγή

Η εγκυμοσύνη και η περίοδος της λοχείας αποτελούν καταστάσεις αυξημένου κινδύνου για φλεβοθρόμβωση, καθώς σε αυτήν την περίοδο της ζωής της γυναίκας συμβαίνουν φυσιολογικές μεταβολές που προδιαθέτουν σε αυτή. Οι κυριότερες μεταβολές είναι η φλεβική στάση (αυξημένα επίπεδα προγεστερόνης, μηχανική συμπίεση από την κυοφορούσα μήτρα), η αύξηση των περισσότερων παραγόντων πήξης και η ελάττωση ορισμένων φυσικών αντιπηκτικών ουσιών. Η συχνότητα της φλεβοθρόμβωσης στην κύηση είναι περίπου 1-2/1000 κυήσεις και ο κίνδυνος αυξάνει με την ηλικία, τη μέθοδο του τοκετού και την συνύπαρξη άλλων παθολογικών καταστάσεων στην έγκυο [1,2]. Ο κίνδυνος για θρομβοεμβολική νόσο είναι κατά 5 φορές αυξημένος στις έγκυες γυναίκες σε σχέση με γυναίκες αντίστοιχης ηλικίας μη έγκυες και είναι ιδιαίτερα αυξημένος προ του τοκετού και στη λοχεία. Η πνευμονική εμβολή είναι συχνότερη στη λοχεία [2] και αποτελεί την κυριότερη αιτία μητρικού θανάτου στον ανεπτυγμένο κόσμο [3].

 

Διάγνωση

Συμπτωματολογία

Τα συμπτώματα της θρομβοεμβολικής νόσου στην κύηση δεν είναι τυπικά. Όσον αφορά τα συμπτώματα της εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης, το οίδημα των κάτω άκρων αποτελεί συνηθισμένη εκδήλωση  πολλών φυσιολογικών κυήσεων, λόγω της ελαττωμένης φλεβικής ροής στα κάτω άκρα και της μηχανικής πίεσης των πυελικών φλεβών από τη μήτρα [4]. Σχετικά με τη συμπτωματολογία της πνευμονικής εμβολής, πολλές εγκυμονούσες μπορεί να παρουσιάζουν δύσπνοια και ταχυκαρδία, εξαιτίας της αναμενόμενης αναιμίας της κύησης. Επίσης, δυσφορία και θωρακικό άλγος δεν είναι σπάνιες εκδηλώσεις μιας φυσιολογικής εγκυμοσύνης.

Είναι σημαντικό να γνωρίζουμε ότι η  εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση στην κύηση γίνεται συνήθως στο αριστερό κάτω άκρο (1,3/1 – 2,4/1)  λόγω της πίεσης που δέχεται η αριστερή κοινή λαγόνιος φλέβα από τη δεξιά κοινή λαγόνιο αρτηρία και την ωοθηκική αρτηρία, η οποία διασταυρώνεται με τη φλέβα μόνο στην αριστερή πλευρά. Επίσης, πρέπει να έχουμε υπόψη πως σε ποσοστό περίπου 70% των περιπτώσεων φλεβοθρόμβωσης  στην κύηση, αυτές εντοπίζονται στη λαγονομηριαία περιοχή, σε αντίθεση με τις θρομβώσεις σε μη έγκυες γυναίκες, οι οποίες συνήθως εντοπίζονται στην περιοχή της γαστροκνημίας. Επιπλέον, έχει αναφερθεί πως όσο πιο εγγύς είναι η θρόμβωση, τόσο πιο πιθανό είναι να έχει συμβεί αριστερά. Σε σύγκριση με τις θρομβώσεις στη γαστροκνημία, οι θρομβώσεις στη λαγονομηριαία περιοχή είναι πιο πιθανό να συμβούν στο 3^ο τρίμηνο της κύησης και είναι αυτές που οδηγούν πολύ συχνότερα σε πνευμονική εμβολή (40-50%).

Άλγος στην κοιλιά, στην πύελο ή στους γλουτούς, μπορεί να υποκρύπτει πυελική θρόμβωση. Άλγος στον τράχηλο, ή στα άνω άκρα μπορεί να σημαίνει θρόμβωση σφαγιτιδικών ή υποκλειδίων φλεβών, κατάσταση που απαντάται σε έγκυες μετά από εξωσωματική γονιμοποίηση. Τέλος, σε εγκύους με νευρολογική σημειολογία, πρέπει να υποψιαζόμαστε θρόμβωση του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος.

Κανόνες πρόβλεψης

Η κλινική εκτίμηση της πιθανότητας για θρομβοεμβολική νόσο βασιζόμενη στη συμπτωματολογία και στο ιστορικό της εγκύου, αποτελεί το πρώτο στάδιο διαγνωστικής προσέγγισης. Υπάρχουν κλινικά συστήματα εκτίμησης πιθανότητας φλεβοθρόμβωσης (Wells score για την εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση, Geneva score για την πνευμονική εμβολή), ωστόσο η αξία τους δεν έχει τεκμηριωθεί για τις εγκύους [5,6]. Τα παραπάνω συστήματα δεν θεωρούνται επίσης κατάλληλα για την αξιολόγηση εγκύων γυναικών, καθώς ενσωματώνουν στα score τους παραμέτρους που δύσκολα συναντούμε σε νέες, υγιείς γυναίκες (μεγάλη ηλικία, πρόσφατο χειρουργείο, κακοήθεια).  Το 2009 [7], παρουσιάστηκε ένα νέο κλινικό σύστημα πρόβλεψης φλεβοθρομβοεμβολικής νόσου˙ ο κανόνας LEFt [συμπτώματα στο αριστερό πόδι (Left), διαφορά στην περίμετρο γαστροκνημίας άνω των 2 cm  (Edema), εμφάνιση στο πρώτο τρίμηνο (First trimester)]. Οι παραπάνω τρεις μεταβλητές φάνηκαν να είναι προγνωστικές για την πρόβλεψη θρομβοεμβολικής νόσου στην κύηση.

 

Εργαστηριακοί δείκτες

Αν και η μέτρηση των επιπέδων D-Dimers στο πλάσμα αποτελεί τεκμηριωμένη δοκιμασία στη διάγνωση της θρομβοεμβολικής νόσου σε μη εγκύους, οι πληροφορίες που σχετίζονται με εγκύους είναι ακόμα ελλιπείς. Τα D-Dimers έχουν υψηλή αρνητική διαγνωστική σημασία, δηλαδή χαμηλά επίπεδα D-Dimers αποκλείουν τη φλεβοθρόμβωση και δεν απαιτούνται άλλες διαγνωστικές δοκιμασίες. Στην κύηση όμως η διαγνωστική αξία των D-Dimers ελαττώνεται σε μεγάλο βαθμό, καθώς μετά το 1^ο τρίμηνο αυτά βρίσκονται αυξημένα στις περισσότερες υγιείς εγκύους [8], ενώ μπορεί να αυξηθούν και σε επιπλοκές της κύησης, όπως είναι η προεκλαμψία.

Το εγκεφαλικό νατριουρητικό πεπτίδιο και η καρδιακή τροπονίνη είναι ουσίες που αυξάνονται σε βλάβη του μυοκαρδίου και στην καρδιακή ανεπάρκεια. Σε μελέτη του 2010, φάνηκε ότι η αύξηση του νατριουρητικού πεπτιδίου σε εγκύους γυναίκες προηγήθηκε  της κλινικής εκδήλωσης καρδιακής βλάβης ή ανεπάρκειας στο 88% αυτών των γυναικών. Μάλιστα, διαπιστώθηκε ότι επίπεδα χαμηλότερα των 100pg/ml είχαν αρνητική προγνωστική αξία για καρδιακά συμβάντα [9].

Απεικονιστικές μέθοδοι

Tο τρίπλεξ φλεβών κάτω άκρων αποτελεί την κύρια απεικονιστική εξέταση για τη διάγνωση της εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης στην κύηση, καθώς δεν είναι επεμβατική μέθοδος, και επίσης δεν εκθέτει την έγκυο και το έμβρυο σε ακτινοβολία. Οι περιορισμοί του τρίπλεξ περιλαμβάνουν: α) τα ψευδώς θετικά αποτελέσματα που παρέχει λόγω της επιβραδυμένης φλεβικής ροής στα κάτω άκρα κατά την κύηση και β) τα συχνά ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα, τόσο σε περιπτώσεις θρόμβωσης των γαστροκνημίων φλεβών, όσο και σε θρομβώσεις των πυελικών φλεβών. Όταν υπάρχει κλινική υποψία θρόμβωσης πυελικών φλεβών, πρέπει πρώτα να διενεργηθεί φλεβικό τρίπλεξ. Εάν διαπιστωθεί απουσία ροής, τότε θεωρείται πολύ πιθανή η θρόμβωση της πυελικής φλέβας. Στην αντίθετη περίπτωση, προχωρούμε σε αξονική ή μαγνητική φλεβογραφία  των κάτω άκρων. Όσον αφορά την αξονική φλεβογραφία, με τη χρήση προστατευτικής ασπίδας, το έμβρυο δεν λαμβάνει μεγάλη δόση ακτινοβολίας, αλλά τα ιωδιούχα σκιαγραφικά που χρησιμοποιούνται διέρχονται τον πλακούντα. Τέλος, αναφορικά με τη μαγνητική φλεβογραφία, αυτή θα πρέπει να γίνει χωρίς τη χρήση γαδοληνίου, το οποίο αντενδείκνυται στην κύηση [10].

Επί υποψίας πνευμονικής εμβολής, το τρίπλεξ φλεβών κάτω άκρων έχει ξανά προτεραιότητα, ως εξέταση. Στην περίπτωση που είναι θετικό, τίθεται και επαγωγικά η διάγνωση και της πνευμονικής εμβολής, και αποφεύγονται περισσότερες απεικονιστικές εξετάσεις που εκθέτουν την έγκυο και το έμβρυο σε ακτινοβολία. Επί αρνητικού τρίπλεξ, το επόμενο βήμα είναι η διενέργεια ακτινογραφίας θώρακα και αυτό διότι: α) η πνευμονική εμβολή μπορεί να συμβεί, χωρίς να υπάρχουν στοιχεία εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης και β) η πυελική θρόμβωση μπορεί να συνοδεύεται από φυσιολογικό τρίπλεξ κάτω άκρων.

Η αξία της ακτινογραφίας θώρακα δεν έγκειται τόσο στο ότι θα θέσει ή όχι τη διάγνωση της πνευμονικής εμβολής, όσο στο ότι μπορεί να αποκλείσει άλλες πιθανές διαγνώσεις (πνευμονία, πνευμονικό οίδημα, πνευμοθώρακα).

Το σπινθηρογράφημα αερισμού-αιμάτωσης πνευμόνων είναι η εξέταση που προτιμάται, ιδίως αν η ακτινογραφία θώρακος είναι φυσιολογική [11]. Η συγκεκριμένη εξέταση αναδεικνύει σε εγκύους με πιθανή πνευμονική εμβολή πολύ λιγότερα μη-διαγνωστικά αποτελέσματα (20%) σε σχέση με το γενικό πληθυσμό με επίσης πιθανή πνευμονική εμβολή (50%). Η διαφορά που προκύπτει οφείλεται στη μικρότερη ηλικία των εγκύων ασθενών και στη μικρότερη συννοσηρότητα (άσθμα, χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια). Το σπινθηρογράφημα αερισμού-αιμάτωσης πνευμόνων εκθέτει την έγκυο σε μικρότερη δόση ακτινοβολίας σε σχέση με την αξονική αγγειογραφία πνευμόνων. Επιπλέον,  εάν το αποτέλεσμα της φάσης αιμάτωσης είναι φυσιολογικό, μπορούμε να σταματήσουμε την εξέταση, ελαττώνοντας την έκθεση σε ακτινοβολία. Στα μειονεκτήματα της εξέτασης ανήκουν η έλλειψη της υποδομής στα περισσότερα Κέντρα, η αδυναμία της να παρέχει εναλλακτικές διαγνώσεις και η αυξημένη έκθεση του εμβρύου σε ακτινοβολία, σε σχέση με την αξονική αγγειογραφία πνευμόνων.

Eάν η ακτινογραφία θώρακος είναι παθολογική, συνήθως ακολουθεί η αξονική αγγειογραφία πνευμόνων. Σε αντίθεση με το σπινθηρογράφημα αερισμού-αιμάτωσης πνευμόνων, είναι διαθέσιμη στα περισσότερα Νοσοκομεία, μπορεί να παρέχει εναλλακτικές διαγνώσεις και εκθέτει το έμβρυο σε μικρότερη ακτινοβολία. Μειονέκτημα της μεθόδου αποτελεί η αυξημένη έκθεση σε ακτινοβολία των μαστών της εγκύου, αλλά το φαινόμενο μπορεί να περιοριστεί σε ποσοστό 30-50% με τη χρήση προστατευτικής ασπίδας βισμουθίου [12]. Eπίσης, από μελέτες, φάνηκε ότι, ως εξέταση, παρουσιάζει υψηλότερα μη διαγνωστικά αποτελέσματα στις εγκύους από ότι στο γενικό πληθυσμό, αλλά και σε σχέση με το σπινθηρογράφημα αερισμού-αιμάτωσης στις εγκύους ασθενείς [13]. Tέλος, επισημαίνεται πως η εξέταση αντενδείκνυται σε εγκυμονούσες με σοβαρή αλλεργία στη σκιαγραφική ουσία, ή νεφρική ανεπάρκεια.

Θεραπευτική αντιμετώπιση

α) στην κύηση

Οι θεραπευτικοί χειρισμοί για την θρομβοεμβολική νόσο στην κύηση πρέπει να γίνονται με γνώμονα την ασφάλεια τόσο της εγκύου, όσο και του εμβρύου. Η χρήση ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους κατά την οξεία φάση της θρόμβωσης για τουλάχιστον 5 ημέρες, συνοδευόμενη από ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ, όπως ασενοκουμαρόλη ή βαρφαρίνη, για χρονική διάρκεια 3-6 μηνών, αποτελεί την καθιερωμένη θεραπεία της φλεβοθρόμβωσης στο γενικό πληθυσμό. Στην κύηση όμως, οι  ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ καλό είναι να αποφεύγονται, καθώς διέρχονται τον πλακουντιακό φραγμό και η ακόλουθη ανεπάρκεια της βιταμίνης Κ στο έμβρυο μπορεί να προκαλέσει εμβρυοπάθεια από κουμαρινικά [14], ειδικά εάν τα αντιπηκτικά λαμβάνονται από την έγκυο μεταξύ 6^ης και 12^ης εβδομάδας. Σε περιπτώσεις όπου η χρήση των ανταγωνιστών της βιταμίνης Κ γίνεται καθόλη την εγκυμοσύνη (όπως παρουσίας μηχανικής βαλβίδας καρδιάς), ο κίνδυνος ανάπτυξης συγγενών ανωμαλιών για το έμβρυο κυμαίνεται μεταξύ 4% και 10% [15,16]. Ο αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας για το έμβρυο – ειδικά κατά τον τοκετό – αποτελεί λόγο αντένδειξης χρήσης των ανταγωνιστών της βιταμίνης Κ για το 3^ο τρίμηνο της κύησης.

Οι ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους αποτελούν τον φαρμακευτικό παράγοντα εκλογής για τη θεραπεία θρόμβωσης/πνευμονικής εμβολής στην εγκυμοσύνη, καθώς οι μελέτες που έχουν γίνει στο γενικό πληθυσμό αποδεικνύουν πως αυτές είναι τουλάχιστον το ίδιο αποτελεσματικές και ασφαλείς σε σχέση με την κλασική ηπαρίνη, με προβλέψιμη αντιπηκτική δράση, χωρίς να απαιτείται συχνός εργαστηριακός έλεγχος [17]. Όσον αφορά τη συχνότητα χορήγησης, από μελέτες σε εγκύους με οξεία φλεβοθρόμβωση, δεν φάνηκε ότι το δοσολογικό σχήμα χορήγησης μίας φοράς ανά 12ωρο υπερτερεί, σε σύγκριση με αυτό της χορήγησης 1 φοράς κάθε 24 ώρες, ως προς τον κίνδυνο υποτροπής της θρόμβωσης. Αναφορικά με τη δοσολογία, κάποιες μελέτες φαρμακοκινητικής υποδεικνύουν πως η αύξηση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης και του σωματικού βάρους μπορεί να οδηγήσουν σε χαμηλότερα επίπεδα ηπαρίνης στο πλάσμα και πως γι’αυτό το λόγο οφείλουμε να προσαρμόζουμε τη δόση, ώστε να διατηρούμε «θεραπευτικά» επίπεδα anti-Xa [18]. Άλλες μελέτες βέβαια δείχνουν πως είναι λίγες αυτές οι γυναίκες, οι οποίες πράγματι χρειάζονται ρύθμιση της θεραπευτικής δόσης. [19, 20]. Η εργαστηριακή παρακολούθηση των επιπέδων anti-Xa έχει προς το παρόν θέση σε έγκυες με νεφρική ανεπάρκεια και με ακραία σωματικά βάρη [21].

Μία συστηματική ανασκόπηση του 2014 [22] τεσσάρων μελετών, στις οποίες έγκυες γυναίκες με συμπτωματική φλεβοθρόμβωση, υπό θεραπεία με ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους σε πλήρη θεραπευτική δόση, ξεκίνησαν να λαμβάνουν ενδιάμεση δόση ηπαρίνης (λιγότερη του 75% της πλήρους θεραπευτικής δόσης, αλλά μεγαλύτερη από την προφυλακτική δόση), μετά από 6 εβδομάδες από τη διάγνωση της θρόμβωσης, κατέγραψε μικρό κίνδυνο υποτροπής της θρόμβωσης (1/152 ασθενείς), κατά τη διάρκεια της θεραπείας με την ενδιάμεση δόση. Συνεπώς, είναι λογικό κάποιες από τις διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες να συστήνουν μείωση της έντασης της αντιπηκτικής αγωγής μετά από ένα μήνα τουλάχιστον σε εγκύους υψηλού κινδύνου εμφάνισης αιμορραγίας, ή οστεοπόρωσης από ηπαρίνη [23] και με εντοπισμένη θρόμβωση των φλεβών της κνήμης [24]. Στις υπόλοιπες ασθενείς εγκύους, είναι προτιμότερο να εφαρμόζεται πλήρους θεραπευτικής δοσολογίας αντιπηκτική αγωγή. Η θεραπεία για όλες τις εγκύους με θρομβοεμβολική νόσο θα πρέπει να συνεχίζεται για το υπόλοιπο διάστημα της κύησης και τουλάχιστον για 6 εβδομάδες μετά τον τοκετό και μέχρις ότου να έχουν συμπληρωθεί τουλάχιστον 3 μήνες θεραπείας. Στον Πίνακα 1 αναγράφονται τα συνήθη δοσολογικά σχήματα ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους.

Πίνακας 1.

Συνήθη δοσολογικά σχήματα για ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους στην εγκυμοσύνη

Αρχική θεραπεία	Δαλτεπαρίνη 200U/kg σωματικού βάρους (ΣΒ) 1 φορά την ημέρα, ή 100U/kg ΣΒ κάθε 12 ώρες
	Τινζαπαρίνη 175U/kg ΣΒ 1 φορά την ημέρα
	Ενοξαπαρίνη 1mg/kg ΣΒ κάθε 12 ώρες
	Ναδροπαρίνη 86U/kg ΣΒ κάθε 12 ώρες
Προσαρμογή δόσης	Δεν απαιτείται
	Για τις ασθενείς υψηλού κινδύνου για αιμορραγία ή οστεοπόρωση και για τις ασθενείς με εντοπισμένη θρόμβωση σε φλέβες κάτω από το γόνατο, υπάρχει η δυνατότητα μείωσης της δόσης στο 75% της πλήρους θεραπευτικής δόσης, μετά από τουλάχιστον 1 μήνα θεραπείας

 

Η κλασική ηπαρίνη αποτελεί μία εναλλακτική επιλογή αντιπηκτικής αγωγής, σε περιπτώσεις όπου απαιτείται ταχεία αναστροφή της αντιπηκτικής δράσης (όπως αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας, επείγων τοκετός), ή στις περιπτώσεις όπου επίκειται πιθανή θρομβόλυση (μαζική πνευμονική εμβολή με αιμοδυναμική αστάθεια). Επίσης, η κλασική ηπαρίνη προτιμάται σε σχέση με την ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους σε περιπτώσεις όπου ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης είναι μικρότερος από 30ml/min [25]. Η κλασική ηπαρίνη έχει πολύ μικρό χρόνο ημίσειας ζωής και μπορεί να εξουδετερωθεί πλήρως από τη θειική πρωταμίνη. Χορηγείται αρχικά σε ενδοφλέβια bolus έγχυση 80U/kg και, στη συνέχεια, είτε με συνεχή ενδοφλέβια στάγδην έγχυση με αντλία σε δόση 18U/kg/ώρα, η οποία προσαρμόζεται ώστε το aPTT να είναι 1,5-2 φορές μεγαλύτερο του μάρτυρα, είτε με τη μορφή υποδορίων ενέσεων αρχικά σε δόση 333U/kg (η πρώτη δόση) και ακολούθως 250U/kg 2 φορές ημερησίως [26]. Σοβαρό μειονέκτημα αποτελεί η δυσκολία επίτευξης και διατήρησης του aPTT στα επιθυμητά επίπεδα, με τον κίνδυνο «υπερθεραπείας» ή «υποθεραπείας» της ασθενούς. Εξάλλου, είναι γνωστό πως η παρακολούθηση του aPTT στην κύηση για τη ρύθμιση της δόσης της  κλασικής ηπαρίνης δεν είναι αξιόπιστη [27].

Αν και η θρομβόλυση αντενδείκνυται στην εγκυμοσύνη, έχει περιγραφεί η χρήση της σε κάποιες περιπτώσεις εγκύων με μαζική πνευμονική εμβολή [28, 29]. Η θρομβόλυση μπορεί να εφαρμοστεί σε περιπτώσεις αιμοδυναμικά ασταθών εγκύων γυναικών  με πνευμονική εμβολή, στις οποίες ο κίνδυνος θανάτου της εγκύου είναι μεγαλύτερος από τον όποιο κίνδυνο αιμορραγίας ή ασφάλειας για το έμβρυο.

Η τοποθέτηση φίλτρου κάτω κοίλης φλέβας συνιστάται κατά την κύηση στις παρακάτω περιπτώσεις: α) εκτεταμένη εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση διαγνωσμένη λίγο πριν τον τοκετό και όπου η διακοπή της αντιπηκτικής αγωγής θα έθετε την έγκυο σε αυξημένο κίνδυνο για πνευμονική εμβολή, β) εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση/πνευμονική εμβολή όπου αντενδείκνυται η αντιπηκτική αγωγή, γ) υποτροπιάζουσα εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση/πνευμονική εμβολή υπό αντιπηκτική αγωγή.

Όσον αφορά τις κάλτσες διαβαθμισμένης συμπίεσης, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από μελέτες για χρήση τους σε θρόμβωση στην κύηση. Μία μετα-ανάλυση σε μη εγκύους κατέδειξε ελάττωση του κινδύνου για μεταθρομβωτικό σύνδρομο, ή για σοβαρού βαθμού μεταθρομβωτικό σύνδρομο[30]. Με τα υπάρχοντα δεδομένα και αναγνωρίζοντας τον παθοφυσιολογικό ρόλο της φλεβικής στάσης για την εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση στην κύηση, είναι πολύ πιθανή η ευεργετική δράση από τη χρήση τους όσον αφορά την πρόληψη του μεταθρομβωτικού συνδρόμου σε αυτή την κατηγορία ασθενών.

β) περιγεννητικά

Χρειάζεται ειδικός χειρισμός της εγκύου που λαμβάνει θεραπευτική αντιπηκτική αγωγή, ώστε να γεννήσει με ασφάλεια. Απαιτείται άριστη συνεργασία μεταξύ του μαιευτήρα/γυναικολόγου, του αναισθησιολόγου και του εξειδικευμένου αιματολόγου. Κάποιοι μαιευτήρες υποστηρίζουν τον προκλητό τοκετό, έτσι ώστε να είναι δυνατή  η έγκαιρη διακοπή της αντιπηκτικής αγωγής. Εάν έχει συμβεί εγγύς εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση ή πνευμονική εμβολή τις 2 εβδομάδες προ της αναμενόμενης ημερομηνίας τοκετού (πολύ υψηλός κίνδυνος επέκτασης του προϋπάρχοντος θρόμβου ή νέα υποτροπή) , η διακοπή της ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους ακολουθείται από ενδοφλεβίως χορηγουμένη κλασική ηπαρίνη, η οποία διακόπτεται 4-6 ώρες πριν τον προγραμματισμένο τοκετό ή την περιοχική αναισθησία. Στις υπόλοιπες περιπτώσεις, από τη στιγμή που η έγκυος εισέλθει σε διαδικασία τοκετού, διακόπτεται η θεραπεία με υποδόριες ενέσεις ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους. Για να γίνει περιοχική αναισθησία, θα πρέπει η τελευταία ένεση ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους να έχει γίνει 24 ώρες πιο πριν. Ο καθετήρας της αναισθησίας μπορεί να αφαιρεθεί αφού έχουν παρέλθει 12 ώρες από την τελευταία ένεση και μετά την αφαίρεση αυτού, η επόμενη ένεση μπορεί να γίνει μετά την πάροδο 4 ωρών.

 

γ) λοχεία

Κατά την περίοδο της λοχείας, μπορεί να συνεχιστεί η θεραπεία με ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους, ή να γίνει μετάβαση σε ανταγωνιστές βιταμίνης Κ. Θα πρέπει να ενημερώνεται η λεχωίδα σχετικά με τις θεραπευτικές επιλογές. Σε κάθε περίπτωση πάντως, είναι σημαντικό να γνωρίζει πως ο θηλασμός επιτρέπεται κατά την περίοδο χρήσης ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους ή ανταγωνιστών βιταμίνης Κ.

Στον Πίνακα 2 συνοψίζονται οι θεραπευτικές επιλογές της θρομβοεμβολικής νόσου στην κύηση.

 

 

Πίνακας 2.

Θεραπευτικές επιλογές για την θρομβοεμβολική νόσο στην κύηση

Θεραπευτικός παράγοντας	Σχόλια και προβληματισμοί
Ηπαρίνη χαμηλού μοριακού  βάρους	Κύριο φάρμακο θεραπείας στην φλεβοθρόμβωσης της κύησης.
	Αποτελεσματική. Υπό θεραπεία, χαμηλός ο κίνδυνος υποτροπής φλεβοθρόμβωσης.
	Δεν διέρχεται τον πλακούντα.
	Πολύ χαμηλός ο κίνδυνος για οστεοπόρωση και θρομβοπενία επαγόμενη από χορήγηση ηπαρίνης.
	H δόση προσαρμόζεται συνήθως ανάλογα με το βάρος.
	Μία ή δύο φορές χορήγηση ημερησίως.
	Δεν απαιτείται εργαστηριακή παρακολούθηση. Εναλλακτικά, μηνιαία μέτρηση επιπέδων anti-Xa, 4 ώρες μετά την ένεση.
	Μετά την οξεία φάση τηε θρόμβωσης, συνέχιση με την πλήρη θεραπευτική δόση ή με τα ¾ της πλήρους θεραπευτικής δόσης.
	Διακοπή της θεραπείας για την περιοχική αναισθησία.
	Επανέναρξη της θεραπείας μετά τον τοκετό/καισαρική τομή, αφού έχει επιτευχθεί επαρκής αιμόσταση.
	Ασφαλής για το θηλασμό.
Κλασική ηπαρίνη	Η χρήση της περιορίζεται στη μαζική πνευμονική εμβολή στην κύηση και στην οξεία εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση χρονικά πλησίον του τοκετού.
	Αποτελεσματική.
	Δεν διέρχεται του πλακουντιακού φραγμού.
	Kίνδυνος για οστεοπόρωση και θρομβοπενία επαγόμενη από χορήγηση ηπαρίνης.
	Απαιτείται στενή εργαστηριακή παρακολούθηση. Τα επίπεδα αντιπηκτικής δράσης είναι ευμετάβλητα.
	Πλεονέκτημα του μικρού χρόνου ημίσειας ζωής για χρήση περιγεννητικά.
	Η δράση της αντιστρέφεται πλήρως με χρήση θειικής πρωταμίνης. Στην πράξη, σπανίως απαιτείται.
	Ασφαλής για το θηλασμό.
Ανταγωνιστές βιταμίνης Κ	Αποφυγή στην κύηση. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την περίοδο της λοχείας.
	Διέρχεται του πλακουντιακού φραγμού και σχετίζεται με εμβρυοπάθεια από κουμαρινικά και αιμορραγία του νεογνού.
Θρομβόλυση	Η χρήση της περιορίζεται στη μαζική πνευμονική εμβολή στην κύηση.
	Ο ιστικός ενεργοποιητής του πλασμινογόνου διέρχεται του πλακούντα, αλλά δεν έχουν αναφερθεί έως τώρα ανεπιθύμητες ενέργειες για το νεογνό.
	Ο αιμορραγικός κίνδυνος είναι παρόμοιος με αυτόν που παρατηρείται σε μη εγκύους ασθενείς, αλλά η χρήση θρομβόλυσης μπορεί να θέσει πρόβλημα αιμορραγίας περιγεννητικά.
Κάλτσες διαβαθμισμένης συμπίεσης	Η χρήση καλτσών διαβαθμισμένης συμπίεσης μέχρι το γόνατο, που ασκούν πίεση στον αστράγαλο 30-40mmHg, στις εγκύους με εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση ελαττώνουν τον κίνδυνο για μεταθρομβωτικό σύνδρομο.
Φίλτρο κάτω κοίλης φλέβας	Σκέψη για χρήση σε ασθενείς με εκτεταμένη εγγύς εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση, που συνέβη στο διάστημα των 2 τελευταίων εβδομάδων πριν την αναμενόμενη ημερομηνία τοκετού.

 

 

 

 

 

 

Take home messages

• Η ακριβής διάγνωση της θρομβοεμβολικής νόσου στην κύηση έχει μεγάλη σημασία για την έκβαση της κύησης στην οποία συνέβη το θρομβωτικό επεισόδιο, καθώς και για την κατηγοριοποίηση και τον τρόπο αντιμετώπισης της εγκύου σε πιθανή επόμενη εγκυμοσύνη.
• Οι θεραπευτικές επιλογές είναι παρόμοιες με αυτές στο γενικό πληθυσμό.
• H ιατρική ομάδα αντιμετώπισης πρέπει να αποτελείται από τον μαιευτήρα/γυναικολόγο, τον αναισθησιολόγο και το εξειδικευμένο σε θέματα θρόμβωσης και αιμορραγίας στην κύηση αιματολόγο.

 

REFERENCES

1. James AH, Jamison MG, Brancazio LR, Myers ER. Venous thromboembolism during pregnancy and the postpartum period: incidence, risk factors, and mortality. Am J Obstet Gynecol. 2006;194(5):1311-1315.
2. Heit JA, Kobbervig CE, James AH, Petterson TM, Bailey KR, Melton LJ III. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year population-based study. Ann Intern Med. 2005;143(10):697-706.
3. Greer IA. Thrombosis in pregnancy: maternal and fetal issues. Lancet 1999;353:1258-65.
4. Marik PE, Plante LA. Venous thromboembolic disease and pregnancy. NEJM 2008; 359:2025-2033.
5. Wells PS, Anderson DR, Bormanis J, Guy F, Mitchell M, Gray L, et al. Value of assessment of pretest probability of deep-vein thrombosis in clinical management. Lancet. 1997;350:1795-8.
6. Le Gal G, Righini M, Roy PM, Sanchez O, Aujesky D, Bounameaux H, et al. Prediction of pulmonary embolism in the emergency department: the revised Geneva score. Ann Intern Med. 2006;144:165-71.
7. Chan WS, Lee A, Spencer FA, Crowther M, Rodger M, Ramsay T, et al. Predicting deep venous thrombosis in pregnancy: out in “LEFt” field? Ann Intern Med. 2009;151:85-92.
8. Chabloz P, Reber G, Boehlen F, Hohlfeld P, de Moerloose P. TAFI antigen and D-Dimer levels during pregnancy and at delivery. Br J Haem. 2001;115:150-2.
9. Tanous D, Siu SC, Mason J, Greutmann M, Wald RM, Parker JD, et al. B-type natriuretic peptide in pregnant women with heart disease. J Am Coll Cardiol. 2010;56:1247-53.
10. Chen MM, Coakley FV, Kaimal A, Laros RK Jr. Guidelines for computed tomography and magnetic resonance imaging use during pregnancy and lactation. Obstet Gynecol. 2008;112:333-40.
11. Cahill AG, Stout MJ, Macones GA, Bhalla S. Diagnosing pulmonary embolism in-pregnancy using computed-tomographic angiography or ventilation-perfusion. Obst Gyn 2009;14:124-129.
12. Colletti PM, Micheli OA, Lee KH. To Shield or Not to Shield: Application of Bismuth Breast Shields. American Journal of Radiology. 2013;200:503-507.
13. Ridge CA, McDermott S, Freyne BJ, Brennan DJ, Collins CD, Skehan SJ. Pulmonary Εmbolism in Pregnancy: Comparison of Pulmonary CT Angiography and Lung Scintigraphy. Am J Roentg. 2009;193:1223-7.
14. van Driel D, Wesseling J, Sauer PJ, Touwen BC, van der Veer, Heymans HS. Teratogen update: fetal effects after in utero exposure to coumarins overview of cases, follow-up findings, and pathogenesis. Teratology. 2002;66(3):127-140.
15. Chan WS, Anand S, Ginsberg JS. Anticoagulation of pregnant women with mechanical heart valves: a systematic review of the literature. Arch Intern Med. 2000;160(2):191-196.
16. Schaefer C, Hannemann D, Meister R, et al. Vitamin K antagonists and pregnancy outcome: a multi-centre prospective study. Thromb Haemost. 2006;95(6):949-957.
17. Gould, M.K., Dembitzer, A.D., Doyle, R.L., Hastie, T.J. & Garber, A.M. Low-molecularweight heparins compared with unfractionated heparin for treatment of acute deep venous thrombosis. A meta-analysis of randomized, controlled trials. Annals of Internal Medicine. 1999;130:800–809.
18. Barbour LA, Oja JL, Schultz LK. A prospective trial that demonstrates that dalteparin requirements increase in pregnancy to maintain therapeutic levels of anticoagulation. Am J Obstet Gynecol. 2004;191:1024–1029.
19. Patel JP, Green B, Patel RK, Marsh MS, Davies JG, Arya R. Population pharmacokinetics of enoxaparin during the antenatal period. Circulation. 2013;128:1462–1569.
20. Nelson-Piercy C, Powrie R, Borg JY, Rodger M, Talbot DJ, Stinson J et al. Tinzaparin use in pregnancy: an international retrospective safety of the safety and efficacy profile. Eur

J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011;159:293–299.

21. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (2015) Green-top Guideline No. 37b. Thromboembolic disease in pregnancy and the puerperium: acute management. https://www.rcog.org.uk/en/guidelines-research-services/guidelines/gtg37b/.

Accessed 10 June 2015

22. Gandara E, Carrier M, Rodger MA. Intermediate doses of low-molecular weight-heparin for the long-term treatment of pregnancy thromboembolism. A systematic review. Thromb Haemost. 2014;111:559–561.
23. Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, Veenstra DL, Prabulos AM, Vandvik PO, American College of Chest Physicians. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.2012; Chest 141(2 Suppl):e691S–e736S.
24. Mclintock C, Brighton T, Chunilal S, Dekker G, McDonnell N, McRae S, et al. Recommendations for the diagnosis and treatment of deep venous thrombosis and pulmonary embolism in pregnancy and the postpartum period. ANZJOG. 2012; 52:14–22.
25. Konstantinides SV, Torbicki A, Agnelli G, Danchin N, Fitzmaurice D, Galiè N, et al. Authors/Task Force Members. ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC)—Endorsed by the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J. 2014; 35:3033–3073. doi:10.1093/eurheartj/ehu283 Epub 2014 Aug 29.
26. Holbrook A, Schulman S, Witt DM, Vandvik PO, Fish J, Kovacs MJ, et al. Evidence-based management of anticoagulant therapy: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9^th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2012;10:152-184.
27. Chunilal SD, Young E, Johnston MA, Robertson C, Naquit I, Stevens P, et al. The aPTT response of pregnant plasma to unfractionated heparin. Thromb Haemost. 2000; 87:92–97.
28. te Raa GD, Ribbert LS, Snijder RJ, Biesma DH. Treatment options in massive pulmonary embolism during pregnancy: a case-report and review of literature. Thromb Res. 2009;124(1):1-5.
29. Holden EL, Ranu H, Sheth A, Shannon MS, Madden BP. Thrombolysis for massive pulmonary embolism in pregnancy: a report of three cases and follow up over a two year period. Thromb Res. 2011;127(1):58-59.
30. Kolbach, D.N., Sandbrink, M.W., Hamulyak, K., Neumann, H.A. & Prins, M.H. Nonpharmaceutical measures for prevention of postthrombotic syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2004; CD004174.